SH2B是一類含有SH2(Src homology 2)和PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域的信號接頭蛋白(Adaptor),在生長發(fā)育、代謝平衡和免疫調(diào)節(jié)等多方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在哺乳動物中,SH2B家族成員SH2B1能夠促進(jìn)脂肪因子瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,是體重調(diào)節(jié)的重要調(diào)控因子。zui近人類全基因組掃描研究表明,SH2B1與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。ELISA試劑盒
研究團(tuán)隊(duì)成員-美國密歇根大學(xué)芮良優(yōu)教授的合作研究成果,揭示了信號接頭蛋白SH2B1對生長發(fā)育、糖脂代謝和壽命的調(diào)控作用和機(jī)制,提示從低等動物果蠅到哺乳動物小鼠的進(jìn)化中SH2B在特定調(diào)節(jié)功能上具有保守性。
為深入探討SH2B的代謝調(diào)控機(jī)制在分子功能上的進(jìn)化特征,劉勇研究組博士生宋威等在芮良優(yōu)教授和李文君博士的指導(dǎo)下,通過一系列生理學(xué)和遺傳學(xué)研究手段,發(fā)現(xiàn)SH2B1在果蠅的同源蛋白dSH2B能通過與Chico(果蠅中胰島素受體底物IRS的同源蛋白)相互作用,直接提升果蠅體內(nèi)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。果蠅體內(nèi)dSH2B基因的缺失會減弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、減緩生長發(fā)育,同時隨著淋巴液中葡萄糖水平與全身脂肪含量的升高,機(jī)體對饑餓與氧化應(yīng)激產(chǎn)生抵抗,進(jìn)而導(dǎo)致果蠅壽命的延長;而在果蠅全身過表達(dá)dSH2B則呈現(xiàn)*相反的表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在果蠅的脂肪體(功能上相當(dāng)于哺乳動物的肝臟和脂肪組織)中過表達(dá)dSH2B能降低糖脂水平;而在果蠅神經(jīng)元中過表達(dá)dSH2B則使果蠅對氧化應(yīng)激更為敏感,并導(dǎo)致壽命的縮短。與此對應(yīng),芮良優(yōu)研究組則發(fā)現(xiàn)SH2B1基因缺失的小鼠同樣呈現(xiàn)生長緩慢、肥胖和2型糖尿病的癥狀;但與果蠅不同的是,SH2B1缺失使小鼠對氧化應(yīng)激更為敏感、而且導(dǎo)致壽命的縮短。這些研究結(jié)果表明,從進(jìn)化上講SH2B對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長與代謝的調(diào)控具有高度的功能保守性,而在氧化應(yīng)激與壽命的調(diào)控方面則發(fā)生了功能上的進(jìn)化演變。ELISA試劑盒
該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委(包括海外杰青B類)、國家科技部、中科院(糖尿病海外研究團(tuán)隊(duì))和上海市科委(啟明星人才計(jì)劃)的基金支持。
這項(xiàng)研究利用簡單、成熟的果蠅遺傳學(xué)模型,通過研究機(jī)體生長、代謝和壽命的分子調(diào)節(jié)機(jī)制及其在功能進(jìn)化上的保守特征,為深入了解重大代謝疾病發(fā)生發(fā)展的生理學(xué)機(jī)制,進(jìn)一步闡明生長發(fā)育、代謝以及衰老和壽命等重要生命活動的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了重要的線索。ELISA試劑盒